绝经后妇女的激素治疗
临床问题
随着女性年龄增长和雌激素水平下降，患骨质疏松症、心血管疾病和认知能力下降的风险会增加。尽管70%到80%的更年期女性会出现潮热和盗汗（血管舒缩症状），即持续1到5分钟的短暂性发热、出汗、潮红、焦虑或发冷感觉（或这些症状的组合），但只有25%的人寻求帮助。随着雌激素水平下降，体温调节区变窄，导致有症状的女性出现潮热。潮热的风险包括早期绝经或手术绝经；黑人或西班牙裔族群；高体重指数或久坐的生活方式；吸烟；压力、焦虑和抑郁；创伤后应激障碍、伴侣暴力和性侵犯；以及使用选择性雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂。
临床要点
绝经后妇女的激素治疗
•年龄小于60岁或绝经后10年内的女性，如果出现更年期潮热或盗汗症状，最有可能从激素疗法中受益。
•对于没有禁忌症的早期绝经女性，建议进行激素治疗，至少直到自然绝经的平均年龄。
•观察性研究表明，透皮治疗的血栓栓塞和中风风险低于口服激素治疗。
•出于安全问题，不建议使用未经食品和药物管理局批准的复合生物同质激素疗法。
•不建议使用激素疗法作为冠心病或痴呆症的一级或二级预防。
•已被证明可以减轻潮热的非激素疗法包括低剂量选择性血清素再摄取抑制剂和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁类药物、减肥、催眠和认知行为疗法。
•对于仅有泌尿生殖系统症状的女性，建议进行局部阴道激素治疗。
血管舒缩症状在晚期围绝经期和绝经期女性中普遍存在，与睡眠质量下降、注意力不集中、易怒、生活质量下降、健康状况较差和骨质流失有关，并且与心血管疾病和认知变化风险增加有关。来自美国一项大型研究的纵向数据表明，潮热持续时间比最初认为的要长——中位数为7.4年——并且持续时间因种族或民族而异——亚洲女性为5年，白人女性为7年，西班牙裔女性为9年，黑人女性为10年。
绝经期泌尿生殖系统综合征会影响近一半的绝经后女性，其膀胱、外阴和阴道都会发生变化。症状包括阴道干燥、灼热、刺激、润滑不足、性交困难（性交疼痛）、尿急和尿频、排尿困难以及反复尿路感染。诊断不足和治疗不足会对人际关系和生活质量产生不利影响。
更年期激素疗法可缓解潮热和盗汗，减少骨质流失和骨折风险，并（局部用药）治疗更年期泌尿生殖系统综合征。观察性研究表明，绝经后激素疗法可降低心血管疾病和痴呆症的风险，但2002年首次发表的一项由妇女健康倡议(WHI)开展、由国家心肺血液研究所赞助的随机对照试验结果报告称，心血管疾病、静脉血栓栓塞症(VTE)和乳腺癌的风险增加。随后，女性和医疗服务提供者之间普遍出现恐慌，数百万患者停止激素疗法。美国食品药品管理局（FDA）针对WHI试验中所见的心血管疾病和乳腺癌风险发布了黑框警告，指出“无论是否含有孕激素，雌激素都应以最低有效剂量和最短疗程处方，以达到治疗目标”，并将此警告应用于雌激素和孕激素产品的所有剂量和给药途径。
本文回顾了更年期激素治疗对整体和特定女性群体的益处和风险。还回顾了治疗更年期症状的替代疗法。
策略与证据
血管舒缩症状
在没有禁忌症的情况下，全身激素治疗仍然是治疗更年期相关血管舒缩症状最有效的方法。一项纳入24项随机对照试验的Cochrane评价报告称，雌激素单独使用或与孕激素联合使用（孕酮或合成孕激素；以下称为联合疗法）可使潮热的每周发生频率降低75%，严重程度降低87%，结合雌激素与口服或透皮治疗之间的效果没有明显差异
WHI试验中的心血管疾病风险
WHI试验中两组患者的治疗均提前停止，以防止可能造成的伤害。联合疗法（对未接受子宫切除术的女性，0.625mg结合马雌激素[CEE]加2.5mg甲羟孕酮醋酸盐）的提供在平均5.6年后停止，因为可能弊大于利。与安慰剂相比，联合疗法使每1000名女性患冠心病事件的年度风险增加0.6例，使每1000名女性患中风和乳腺癌的年度风险增加0.9例。雌激素（对接受子宫切除术的女性，0.625mgCEE）的提供在平均7.2年后停止，因为与安慰剂相比，每1000名女性患中风的风险每年增加1.1例，且没有心血管益处。两组早期亚组分析表明，年龄或绝经时间对效应的影响没有显著影响。然而，随后根据年龄和绝经时间（绝经定义为无月经期12个月）进行的事后分析表明，在60岁后开始接受激素治疗的WHI参与者中，冠心病和中风的风险增加，70岁后风险更大，而在60岁之前或绝经后10年内开始接受治疗的参与者中，风险没有显著增加（联合治疗）或风险没有显著降低（仅使用雌激素）。虽然没有针对多个中期分析进行调整，但这些观察结果支持“时间假说”，即在绝经期开始前（10年内）开始激素治疗对心血管有益，而在绝经期开始后（绝经后10年以上或年龄超过60岁）开始激素治疗则有害。50至59岁女性发生不良事件的绝对风险较低，这意味着激素治疗可能有益，该年龄段的风险较小。
WHI试验中的非心血管疾病风险
在WHI试验中，接受口服联合疗法的女性患VTE的风险是接受安慰剂的女性的两倍。在服用口服雌激素的女性中，观察性研究也报告了类似的结果，尽管服用透皮雌激素的女性没有报告风险升高。在WHI试验中，接受单独雌激素治疗的女性和接受雌激素与孕激素联合治疗的女性报告的新发糖尿病病例少于接受安慰剂治疗的女性。
在本试验中，接受4至5年联合疗法的女性比接受安慰剂治疗的女性罹患乳腺癌的风险更高。尽管在仅使用雌激素的试验女性中，或经过13年的累计随访，7年后的风险没有增加，但前瞻性观察数据显示，在接受除阴道雌激素以外的任何绝经后雌激素治疗的女性中，4年后罹患乳腺癌的风险增加。仅使用雌激素会增加子宫内膜肿瘤的风险，并且治疗时间越长或剂量越大，风险会进一步增加。
尽管观察数据表明激素疗法可降低认知功能障碍的风险，在WHI试验中，激素疗法与65岁及以上女性的风险增加有关。涉及长期随访的事后分析并未显示在50至59岁开始接受治疗的女性中认知功能障碍的风险增加。
在WHI试验中，联合疗法和单独使用雌激素均使髋部骨折风险降低约33%，而联合疗法降低了结直肠癌风险。尽管一些观察性研究表明激素疗法会增加卵巢癌风险，但WHI试验中并未观察到风险显著增加。在包括干预期和干预后随访在内的累计18年随访期间，未发现全身激素疗法与总体死亡率或与心血管疾病或癌症相关的死亡率显著增加有关。
剂量、剂型和给药途径
口服和透皮雌激素在标准剂量下可缓解潮热和盗汗，通常在2周内即可见效。较低剂量可避免VTE、乳房触痛和意外出血的额外风险，但症状缓解可能需要长达8周的时间。每天给药0.014毫克的超低剂量贴剂已获批用于预防骨质疏松症并减轻潮热。
由于肝脏首过代谢，口服雌激素会增加性激素结合球蛋白、甘油三酯和C反应蛋白的水平；透皮给药可以避免这些影响。观察性研究表明，透皮治疗比口服治疗可降低VTE和中风的风险。对于肥胖女性和患有高甘油三酯血症或性欲低下的女性，透皮给药是更好的选择。
孕激素（合成孕激素和黄体酮）用于子宫完整的女性，以预防子宫癌。观察性研究表明，微粉化黄体酮比孕激素更能降低VTE和可能的乳腺癌风险以及对情绪和血脂水平的负面影响。
每日20毫克选择性雌激素受体调节剂巴曲昔芬与0.45毫克CEE的组合是一种非孕激素疗法，已被批准用于治疗血管舒缩症状和预防骨质疏松症。长达2年的随机试验报告称，这种疗法的乳房X线摄影乳房密度以及乳房触痛和阴道出血率与安慰剂报告的相似。
FDA批准的生物同质激素包括全身治疗（口服或通过贴剂、环、喷雾剂、凝胶或乳液给药）、阴道雌二醇（以乳膏、环、片剂或栓剂形式给药）和口服黄体酮，以及口服复方胶囊，该胶囊含有1毫克雌二醇和100毫克黄体酮，于2019年4月上市。未经FDA批准且在政府监管和监控最少的情况下生产的复方产品的安全问题包括可能过量或剂量不足；存在杂质；缺乏无菌、功效和安全性数据，以及概述风险的标签。仅当有医疗需要使用不寻常的给药方案或成分或患者对已批准的疗法过敏时，才建议使用复方。
停止激素治疗
关于激素疗法可以安全使用多长时间以及何时应停止治疗，存在争议。大约50%的女性在停药后会复发血管舒缩症状；缺乏数据来直接比较“突然停止”和3至6个月内逐渐减少治疗的效果。对于反复发作的烦人潮热，临床经验支持在6个月至1年内逐渐减少治疗量。然而，停药后对骨质疏松症的保护作用会迅速丧失。
绝经后妇女的特殊人群
早期绝经
观察性研究涉及早期绝经或原发性卵巢功能不全的女性，结果显示心血管疾病、骨质疏松症和骨折的风险增加。与绝经较晚的女性相比，她们患情感障碍、帕金森病、认知功能障碍和性功能障碍的风险也更高。尽管缺乏长期随机试验，但建议至少在预期的自然绝经年龄（约51岁）之前进行激素治疗，以降低长期健康风险。可能需要更高剂量的激素治疗来缓解症状或防止骨质流失。或者，对于年轻女性，如果自然排卵恢复，口服避孕药（乙炔雌二醇和孕激素）可提供规律月经周期和避孕的好处。
乳腺癌风险升高
有乳腺癌直系亲属的女性罹患乳腺癌的风险是其他女性的两倍。在WHI试验中，无论乳腺癌家族史如何，联合激素治疗相关的乳腺癌相对风险相似。大多数医学协会建议在决定使用激素治疗及其持续时间时考虑乳腺癌风险。一项荟萃分析纳入了三项队列研究，涉及1100名携带BRCA突变且乳房完整的女性，她们在自然绝经前接受了降低风险的双侧输卵管卵巢切除术，结果发现，除了BRCA1或BRCA2突变携带者的乳腺癌风险基线增加外，激素治疗并未增加额外风险
延长激素治疗的使用
一般不建议60岁以上的女性开始全身激素治疗。通常建议在5年后或60岁时停药。然而，多达8%的女性在绝经后20年或更长时间内仍会继续出现潮热。尽管美国老年医学会警告65岁以上的女性不要使用激素疗法，但美国妇产科医师学会和北美更年期学会这两个学会建议继续或停止激素疗法的决定应包括评估其风险和益处，其中可能包括缓解潮热、防止骨质流失和保持生活质量。激素疗法的风险随着年龄和使用时间的增加而增加，对于单独使用雌激素的患者来说，风险似乎较小。
非激素疗法
对于有乳腺癌、冠心病、静脉血栓栓塞或卒中病史或患病风险较高的有症状绝经期女性，或有激素治疗禁忌症（表S1）或无法接受激素治疗副作用的女性，或不想接受激素治疗的女性（表1），建议采用非激素治疗。其他选择包括改变生活方式，例如使用风扇、保持室内温度较低、穿多层衣服，以及避免辛辣食物、酒精、香烟和热饮。在针对血管舒缩症状的高质量随机试验中，非处方疗法被发现并不比安慰剂更有效，这些疗法包括黑升麻（与肝毒性有关）、当归、月见草油、亚麻籽、玛卡、n-3脂肪酸、人参、红三叶草和维生素E。植物雌激素和大豆异黄酮的试验结果好坏参半，而且人们担心这些药物会产生雌激素效应。
随机试验的有限数据显示，潮热的减少与减肥、减压疗法（包括正念、催眠和认知行为疗法）有关。针灸、运动和瑜伽缓解血管舒缩症状的试验显示出不一致或负面的结果。
随机试验显示，非激素药物疗法可降低潮热发作的频率和严重程度，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁类药物和可乐定。抗抑郁药缓解潮热的有效剂量低于常用于治疗抑郁症的剂量，通常在2至3周内开始缓解。甲磺酸帕罗西汀（7.5毫克/天）是唯一经FDA批准的治疗血管舒缩症状的非激素疗法。帕罗西汀是一种细胞色素CYP2D6抑制剂，可降低他莫昔芬转化为其活性代谢物内多昔芬，这可能会增加癌症复发的风险。因此，不建议服用他莫昔芬的女性服用帕罗西汀。试验（安慰剂对照、汇总分析或头对头）表明，口服雌二醇（0.5毫克/天）、文拉法辛XR（75毫克/天）和依他普仑（10至20毫克/天）可同样减轻血管舒缩症状。
更年期泌尿生殖系统综合征
对于使用润滑剂和阴道保湿剂无法缓解的阴道症状（阴道干燥、瘙痒、复发性阴道炎和性交困难）和泌尿系统症状（尿急和复发性尿路感染），建议使用低剂量阴道疗法。阴道制剂（乳膏、片剂、栓剂和低剂量环）可恢复阴道上皮、菌群、水分和分泌物，增加表皮细胞数量，并使酸性阴道pH值正常化。在WHI试验中，口服系统性CEE会增加尿失禁，但使用阴道雌激素可减轻尿急并降低复发性尿路感染的风险。
尽管没有证据表明阴道雌激素会增加乳腺癌和子宫内膜癌、冠心病、中风和静脉血栓栓塞(VTE)的风险，但它与全身激素治疗具有相同的黑框警告。在萎缩的阴道组织上首次使用阴道雌激素时，循环雌激素水平会暂时升高。阴道雌二醇环（每日释放7.5μg）和阴道雌二醇（每日4μg）的全身吸收最少；每周两次使用阴道片剂和插入剂（每日10μg）以及结合雌激素和雌二醇乳膏（每日剂量0.5mg）的吸收率也很低。根据超过1年收集的安全性数据，使用阴道雌激素时不需要使用孕激素来保护子宫内膜；然而，绝经后出血应通过子宫内膜活检、经阴道超声检查或两者结合进行评估。
出于谨慎考虑，建议使用局部保湿剂和润滑剂作为雌激素敏感性癌症患者的一线治疗；肿瘤科医生应参与确定是否开具阴道激素。有人担心，服用阴道雌激素的患者体内的雌二醇水平可能会略有升高，从而降低芳香化酶抑制剂的有效性。
选择性雌激素受体调节剂奥培米芬和每日阴道内脱氢表雄酮栓剂已被批准用于治疗性交困难。然而，对于有乳腺癌病史的女性和服用芳香酶抑制剂的女性，还需要进一步研究。
不确定的领域
指南
专业协会的指导方针建议在绝经后10年内使用激素疗法缓解症状，对于早期绝经或原发性卵巢功能不全的妇女，至少要到绝经开始的平均年龄。建议对更年期泌尿生殖系统综合征患者进行阴道治疗。对于在没有血管舒缩症状的情况下使用激素疗法预防骨质疏松症，有不同的建议。虽然一些指南提到了激素疗法对年轻绝经后女性可能带来的心血管益处（表2），但没有指南建议使用激素疗法来预防心脏病或痴呆症。本综述中的建议与这些指南基本一致。
结论和建议
案例中描述的女性身体健康，年龄不到60岁，绝经时间不到10年，子宫完整，正在寻求治疗血管舒缩症状。根据专业指南，与该患者的讨论应涉及激素和非激素疗法的益处和风险以及长期使用激素的影响的不确定性。
在这种情况下，适当的建议包括低剂量口服雌二醇（每天1毫克或0.5毫克）或透皮贴剂（每日剂量≤0.05毫克），结合微粒化黄体酮或合成孕激素。如果她不愿意使用或有激素治疗禁忌症，可以开始使用选择性血清素再摄取抑制剂（低剂量依他普仑[每天10至20毫克]或FDA批准的每日剂量7.5毫克帕罗西汀）。其他选择是文拉法辛或加巴喷丁。所有这些药物都有通用形式。
激素治疗3至5年后，应尝试逐渐减少剂量并最终停止治疗。如果症状持续，可以提供较低剂量或透皮治疗，并定期重新评估风险和益处。如果停止治疗后阴道保湿剂和润滑剂不足以缓解生殖泌尿道症状，可以提供低剂量阴道激素治疗。
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