孕期用药安全一直是一个热门的讨论话题，历史上有很多因为孕期药物暴露导致的医疗事故，比如美国的反应停事件，引发了波及全球范围的“海豹肢畸形”事件。

在我国孕期药物暴露现象也很严重，因为孕期是一个特殊时期，很多药物出于伦理要求无法对孕妇群体进行试验，导致高达80%的孕妇接触到的药物安全信息并不充分。

今年6月1日，在全球顶刊《Naturecommunications》上发表了中国学者的一项历时六年，预计15万孕妇招募数量的研究。

在我们国内孕妇孕期药物暴露主要都有哪些？这些药物对妊娠产生了哪些影响？对胎儿产生了哪些影响？快跟圈姐一起来读一读这份最新的文献吧！

01历时6年15万孕妇的研究队列

这是中国一项前瞻、纵向、多中心的队列研究，该注册队列2018年8月启动，预计招募15万名孕妇，最终共有112,986名孕妇参加了研究。

所有的参与者都接受五次了五次随访，分别在：14周前、22-26周内、32-36周内、分娩和分娩后42天内。

主要评估孕妇在怀孕期间用药，主要是14周内，与不良妊娠结果（主要包括：流产、死胎、早产、低出生体重和严重出生缺陷）之间的相关性。

这项研究中的药物暴露和出生队列（DEBC）实现了迄今为止中国最大的样本量。

除了临床和流行病学数据外，还提供了高质量和注释良好的人类生物标本，并处于中国队列研究的前沿。

DEBC的生物标本包括母体外周血、尿液、脐带血和组织样本。

有了这些高质量、注释详尽的人类生物样本以及丰富的临床和流行病学数据，不仅可以用来深入研究药物暴露与妊娠结局之间的关系，甚至还可能为将来的药物机制研究、特殊人群研究和精准医学提供宝贵的资源。

02研究队列的基线特征

截至2021年12月31日，DEBC招募了150,577名参与者，在排除失去随访、未经质量审计或达到妊娠结果阶段或多胎妊娠的孕妇后，共有112,986名孕妇被列入数据库。

在被招募的孕妇中，11.42%是孕产妇高龄（≥35岁），66.74%有大学学位或高等教育水平，94.35%有自然受孕，59.03%有计划怀孕。

关于生活方式因素，43.23%的孕妇和/或她们的丈夫每天至少抽一支烟，14.50%在围产期（从怀孕前3个月到怀孕3个月）至少饮酒一次，88.96%在怀孕期间服用叶酸或含有叶酸的多种维生素。

这个分析队列的生物库保存了约580,000个经过处理的生物样本，包括约467,600个经过处理的血液样本（血浆、血清和毛皮毛），以及来自孕妇的约79,000个尿液样本。

此外，从不良妊娠结果的病例中收集了约7400个经过处理的脐带血样本（血浆、血清和绒毛）、羊水（上清剂和羊膜细胞）、胎盘样本（母体和胎儿表面组织）和其他组织。

来自不良妊娠对照组(正常妊娠)的约26,000个经过处理的生物样本也存储在生物库中。

在最初招募的150,577名参与者中，约83%、22%和4%的孕妇分别在头三个月、第二三个月和三个月提供了血液样本。

约43%、4%和4%的孕妇分别在头三个月、第二个三个月和三个月提供了尿液样本。

a怀孕期间收集孕产妇样本直方图。b有不良怀孕结果参与者收集生物样本直方图。c怀孕期间收集产妇样本数量。

03中国队列的药物暴露情况

这应该是大家最期待看到的内容，总结一下，大约30.70%的孕妇（34,690人）在头三个月服用了一种或多种药物。

与头三个月没有服用任何药物的孕妇相比，前三个月服用药物的孕妇往往年龄较大，受教育水平较高，使用辅助生殖技术，计划怀孕，补充叶酸，不吸烟或不饮酒。

研究者对这个分析数据库中包含的112,986名孕妇的调查显示，超过20种药物在怀孕早期暴露率很高。

主要药物有：地屈孕酮、黄体酮、扶正配方（中药）、左旋甲状腺素、阿司匹林、戊酸雌二醇、烯丙雌醇、绒毛膜促性腺激素、肝素和尿促性激素。

以上是始终使用频率最高的药物，其中地屈孕酮和黄体酮的暴露率最高，分别为11.97%和10.82%。

药物暴露的平均持续时间从4.1天（头孢）到58.9天（黄体酮）不等。

中成药也存在显著的药物暴露，包括扶正配方、感冒灵颗粒、温补肾阳方和板蓝根颗粒。

04中国队列的不良妊娠结局

这组队列中不良妊娠结局的总发生率为13.49%，其中发生率最高的是早产，为5.15%，其次是低出生体重为3.87%，出生缺陷为3.56%。

孕产妇年龄、教育水平和受精方式都与不良妊娠结果的发生显著相关，与没有不良结果的孕妇相比，那些有不良妊娠结果的孕妇往往年龄较大，教育水平较低（高中或以下），并使用辅助生殖技术。

主要的不良妊娠结局结果如下：

在这些药物中，仅仅地屈孕酮被发现与所有不良妊娠结局相关，妊娠早期地屈孕酮暴露与死产、早产、低出生体重和出生缺陷相关，但是地屈孕酮与流产/堕胎的发生率较低相关。

在妊娠前期的黄体酮暴露孕妇中，不良妊娠结局的发生率与地屈孕酮相比略好。

在妊娠前期使用扶正配方的孕妇流产/堕胎、死产和出生缺陷的发生率较高，但低出生体重的发生率较低。

在妊娠前期感冒灵颗粒和板蓝根颗粒暴露组与未暴露组的不良妊娠发生率无显著差异。

左旋甲状腺素暴露组和未暴露组之间所有形式不良妊娠结果的发生率没有显著差异。

与未接触母亲所生的婴儿相比，怀孕期间接触阿司匹林或阿莫西林的母亲所生的婴儿出生缺陷或死产的发生率分别较低。

接触泼尼松的组早产和低出生体重的发生率较高，但流产/堕胎的发生率较低。

下表为所有药物暴露与不良妊娠结局的显著相关性的详细内容：

05请客观看待这个研究

首先，孕妇的药物暴露是很常见的，尤其是有慢性病和复发性流产患者。

美国约90%的妇女在怀孕期间至少服用一种药物，70%的女性至少服用一种处方药。

在法国，93%的孕妇接受药物处方和配药，平均使用7.4±5.5种不同的药物。

在意大利进行的一项大型样本规模研究显示，该队列中73%的孕妇在怀孕期间至少开了一种药物。

这个队列研究是中国首次报告，在中国孕妇中，头三个月的药物暴露率为30.70%，不同人口特征的孕妇的药物暴露率存在显著差异。

值得注意的是，该队列中的药物不包括叶酸、维生素和矿物质等营养补充剂。

其次，我们可以看出中国队列的药物暴露主要围绕我们复发性流产患者的主要保胎类药物，如地屈孕酮、黄体酮、阿司匹林、肝素、左旋甲状腺素以及一些中药中成药等等。

面对药物暴露与不良妊娠结果之间的关系，我们要做的是权衡利弊，如果不使用这些药物，可能我们当中很多人可能很难实现活产。

以地屈孕酮为例，通过这个研究发现，地屈孕酮减少了流产率，但是也带来了早产、死产、低出生体重以及出生缺陷的增加，但我们也无法排除怀孕期间其他环境和行为因素的影响。

一句话，我们无法通过这个研究，就能得出地屈孕酮与不良妊娠相关的因果结论，同时我们也要看到地屈孕酮带来的流产率的降低。

不过我们可以放心的是，这个研究证实了阿司匹林、肝素、泼尼松、左旋甲状腺素等的相对安全性。

在中国，使用中药在孕妇中很常见，没有准确证据表明这些药物对妊娠结果的影响，但这次研究给出了一些建议。

比如，在孕早期服用扶正配方的孕妇组中，流产/堕胎、死产和出生缺陷的发生率增加，低出生体重的发生率降低。

比如，在头三个月服用温补肾阳方组中，死胎的发生率有所下降。

值得注意的是，传统中药补充剂由不同供应商的各种草药组成，对其活性成分的定量测试仍然很困难，这提示我们对保胎中药需要进行进一步安全性的评估。

总之，这是我们国内第一个超大型孕期药物暴露研究，是中国在妊娠结局和孕期母体药物暴露真实数据收集方面的里程碑。

同时，这个庞大的队列将中药纳入研究范畴，从而填补了中国孕妇中药使用循证医学研究的重要空白。

但我们也要注意由于队列研究的局限性，虽然研究中涉及了药物与不良妊娠的关系，但是由于没有排除足够的干扰或混杂因素，暂时无法得出因果结论。

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参考文献

LiL,WangK,WangM,TaoJ,LiX,LiuZ,LiN,QiuX,WeiH,LinY,HeY,DengY,KangH,LiY,YuP,WangY,ZhuJ,(DEBC);15(1):5312.doi:10.1038/s43-0.