全面开花广谱抗癌，是很多抗癌新药的目标，只是这目标并不容易实现。最近几年免疫治疗的狂飙突进，的确让人耳目一新，但是极速前进的，又何止PD-1/L1抑制剂们呢？

在近期的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）两项重要III期试验结果公布，治疗卵巢癌和前列腺癌双双告捷[1-2]！算上今年年中的胰腺癌治疗突破[3]，“合成致死”领域的领头羊，可谓是喜讯三连发啊。


问题时间到：PARP抑制剂的中文名后缀都是啥？

合成致死、PARP抑制剂、BRCA1/2基因这些名词，奇点糕的老朋友们应该不会太陌生，不过温故而知新，复习一下也挺好的。简单地说，PARP抑制剂的抗癌机制，是利用癌细胞在DNA损伤修复方面的缺陷。

每时每刻，人体内的细胞都可能因为各种内源性或外源性的因素，出现DNA的损伤，每个细胞每天的损伤接近10万次[4]。但细胞真正因为损伤出现的基因突变，却远比这个数字要低，这得益于细胞内精密高效的DNA修复系统。

比如DNA单链断裂的修复，就有PARP-1/2酶参与，而更严重的双链断裂，则有非同源末端连接（NHEJ），和BRCA蛋白参与的同源重组（HR）修复。前者快速但不精密，可能导致细胞出大错，而后者慢速但精密。


这张图里，SSB和DSB就分别代表单链和双链断裂

细胞的癌变少不了基因突变，所以癌细胞的DNA修复系统，和正常细胞相比肯定有些问题。但为了维持自身的稳定，癌细胞也不能彻底抛弃DNA修复，往往是让它们部分停工，比如BRCA基因突变的癌细胞，同源重组修复就不灵了。

癌细胞这样做，其实是给自己埋雷。

举个例子，假如BRCA1/2发生突变，精密的双链修复就没了，如果PARP酶的单链修复路径再被堵死，就只剩下非同源末端连接修复了，这种修复越多，出现致命错误的可能性就越大，癌细胞迟早会因为DNA无法修复而毙命！

这就是PARP抑制剂抗癌的理论基础，它的原理被称为“合成致死”，即：某两个特定基因突变同时出现会致死，但单独发生突变时，不会造成致命伤害的现象，这里的两个基因，就分别指突变的BRCA基因，和被抑制剂切断的PARP通路[5]。

而奥拉帕利就是第一种正式上市的PARP抑制剂，它在2014年获批用于携带BRCA1/2突变卵巢癌患者的治疗，此后在卵巢癌上不断扩大适用范围，还在2018年进军到了乳腺癌领域。


奥拉帕利的成功，其实也稍稍走过一点儿弯路

本次ESMO年会上公布的奥拉帕利第一项成功试验，就来自PARP抑制剂的主战场——卵巢癌。目前PARP抑制剂的用法主要是维持治疗，也就是接续在铂类药物化疗后，用于延缓化疗后完全/部分缓解患者的病情进展。

除了延缓病情进展，维持治疗还有另外一层意义：推迟癌细胞产生化疗耐药性。卵巢癌的一大特点是容易复发，而复发就需要化疗等方法的再治疗，这样下去癌细胞就可能出现耐药。一旦铂类药物化疗耐药，患者的治疗选择就会严重受限。

所以，维持治疗在卵巢癌上的地位非常重要，而PARP抑制剂的表现最抢眼。拿奥拉帕利来说，它用到携带BRCA1/2突变，且接受过两轮化疗的患者时，能将无进展生存期（PFS）从5.5个月延长到19.1个月，疾病进展风险相对降低了70%[6]！

PARP抑制剂不仅疗效好，使用范围也在不断扩大，比如奥拉帕利用到患者第一轮化疗之后，作为一线的维持治疗，同样取得了风险相对下降70%的成绩[7]，或者是用到接受过三轮、四轮甚至更多轮化疗后的患者当中。


这种维持治疗的效果，让很多专家认为卵巢癌已经快变成慢性病了

而这次公布的PAOLA-1试验同样是一线维持治疗，但却有两大不同之处：第一是治疗方案，对照组的维持治疗用药是贝伐珠单抗，奥拉帕利组则是与贝伐珠单抗联合治疗；第二是入组患者群体扩大，不局限于携带BRCA1/2突变的患者。

试验结果显示，对PAOLA-1试验入组的全部806名患者（2:1分组），奥拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗组的PFS达到22.1个月，超过贝伐珠单抗单药组的16.6个月，患者疾病进展的风险相对下降了41%！


从亚组分析来看，奥拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗的获益，主要来自存在同源重组缺陷（HRD）基因突变的患者，比如治疗存在BRCA1/2突变的患者时，两种治疗方案的PFS是37.2个月对21.7个月，患者的疾病进展和死亡风险下降了69%。

对不携带BRCA1/2突变，但存在其他HRD基因突变的患者，联合治疗也效果较好，患者PFS从16.6个月延长到28.1个月，疾病进展的风险相对下降了57%。然而用到不存在HRD突变的患者身上，联合治疗的收益就不大了。


所以联合治疗方案最终怎么用，还有待权威认定

试验中联合治疗的安全性，整体也与贝伐珠单抗单药差异不大。PAOLA-1的成功，再加上此前SOLO-1/2/3这一系列试验的良好表现，让奥拉帕利向卵巢癌维持治疗的全病程覆盖更进一步，接近实现“游戏通关”了。

而奥拉帕利的第二项成功，得先从试验的患者群体说起——转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这么长的名字真让人晕，但仔细一看，转移性和前列腺癌都好理解，重点就在“去势抵抗性”上面。

这里的去势，是指前列腺癌治疗中的雄激素剥夺治疗（ADT）。前列腺癌细胞对雄激素很依赖，所以ADT的初步疗效一般不错，但癌细胞迟早会产生对传统ADT疗法的抵抗性，也就是“去势抵抗性”。

发展出抵抗，身经百战的癌细胞，凶残程度肯定更高，再加上转移性，治疗难度就不用多说了吧？一旦到了转移阶段，不管是新型内分泌治疗、化疗还是免疫治疗，疗效目前都不够让人满意。


前列腺癌防治的“蓝丝带”，很多人真不一定听过吧？

其实最近几年，mCRPC患者的5年生存率，已经从10%提升到了接近30%[8]，但相比早期患者5年生存率超过90%的数字，差距就很大了。尤其是经过新型内分泌治疗后的患者，目前的治疗还缺乏可靠证据支持的有效方案。

治疗需要新方向，而基因组层面的分析显示，存在BRCA1/2、ATM等同源重组修复（HRR）相关基因突变，以及其它DNA损伤修复通路基因突变的患者，在mCRPC中占到近1/4[9]。这些患者，理论上不就是PARP抑制剂的适用群体吗？

2015年公布的II期试验数据显示，治疗存在DNA损伤修复通路基因突变的mCRPC患者时，奥拉帕利的复合响应率（包括影像学肿瘤缓解、前列腺特异性抗原降低至少50%、血液中循环癌细胞数降至5个/7.5ml以下）高达88%[10]，这么好的数据，开展III期试验可以说是顺理成章。

本次公布的III期试验PROfound，入组了387名携带HRR相关基因突变，且在醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后，病情进展的mCRPC患者，按2:1分组分别使用奥拉帕利和新型内分泌治疗（醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺，医生选择）。

试验还对患者做了进一步的细分，经检测携带BRCA1/2、ATM突变的245名患者被分到队列A，另外12个HRR相关基因突变的142名患者是队列B，而试验的主要终点——影像学检查评价的无进展生存期（rPFS），看的就是队列A的数据。

奥拉帕利交出了怎样的答卷呢？从数据上看，奥拉帕利的rPFS达到7.39个月，显著优于对照组的3.55个月！而在如客观缓解率（33.3%对2.3%）、总体生存期（18.5个月对15.1个月）等次要终点上，奥拉帕利也整体优于对照组。


从这届ESMO年会能看出，PARP抑制剂的确是炙手可热——年会主会场公布的14项试验结果中，有6项来自PARP抑制剂，比例甚至超过了免疫治疗！

奥拉帕利作为领头羊，当然也不例外，这次两项试验的成功，加上之前胰腺癌的突破，让它很有希望在卵巢癌和乳腺癌之后，开辟全新的适应症。其他癌种上的试验，更是让“合成致死”的全面开花，指日可待啦。

参考资料：

1.Ray-CoquardIL,PautierP,PignataS,/ENGOT-ov25trial:Olaparibplusbevacizumab(bev)asmaintenancetherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosed,advancedovariancancer(OC)treatedwithplatinum-basedchemotherapy(PCh):ESMOCongress2019,Barcelona,Spain,September27toOctober1,2019.LBA2_PR.

2.,:PhaseIIIstudyofolaparibversusenzalutamideorabirateroneformetastaticcastration-resistantprostatecancer(mCRPC)withhomologousrecombinationrepair(HRR):ESMOCongress2019,Barcelona,Spain,September27toOctober1,2019.LBA12_PR.

3.GolanT,HammelP,ReniM,ancer[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2019.

4.,Aging,andCancer[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2009,361(15):1475-1485.

5.PiliéPG,TangC,MillsGB,cer[J].NatureReviewsClinicalOncology,2019,16(2):81-104.

6.Pujade-LauraineE,LedermannJA,SelleF,tive,relapsedovariancancerandaBRCA1/2mutation(SOLO2/ENGOT-Ov21):adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase3trial[J].TheLancetOncology,2017,18(9):1274-1284.

7.MooreKN,ColomboN,ScambiaG,ancer[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2018,379(26):2495-2505.

8.FranciniE,GrayKP,ShawG,(OS)ofpatients(pts)withmetastaticcastrationresistantprostatecancer(mCRPC)inahospital-basedregistry[J].JournalofClinicalOncology,2018,36(6_suppl):203.

9.RobinsonD,VanAllenEM,WuYM,[J].Cell,2015,161(5):1215-1228.

10.MateoJ,CarreiraS,SandhuS,[J].NewEnglandJournalofMedicine,2015,373(18):1697-1708.

本文作者|谭硕